Mediator : le point avec Isabelle Poizot-Martin

Il l’a été dès 1998, pour prendre en charge les syndromes de lipodystrophies observés chez les patients traités avec certaines des molécules les plus utilisées entre 1998 et 2005 – la stavudine (Zerit), l’AZT (Rétrovir), l’indinavir (Crixivan). Ces lipodystrophies associent des anomalies de la répartition du tissu graisseux et des troubles du métabolisme des sucres (avec des insulino-résistances particulièrement sévères, des intolérances au glucose, voire des diabètes) et des lipides (hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie). A l’époque, la prise en charge de ces complications n’était pas tout à fait établie.

C’est alors que vous envisagez l’utilisation du Mediator pour diminuer ces troubles…
Oui. En France, le benfluorex (nom générique du médiator, commercialisé par les laboratoires Servier) avait une autorisation de mise sur le marché en France (AMM) comme antidiabétique (précisément, comme "adjuvant du régime adapté dans les hypertriglycéridémies et chez les diabétiques avec surcharge pondérale"). Des essais cliniques avaient montré qu’il faisait baisser les triglycérides, avec une augmentation du HDL-cholestérol [le "bon" cholestérol, NDLR] et la sensibilité à l’insuline. Le Mediator a été préféré à l’époque à un traitement par un autre antidiabétique, la metformine, parce que cette dernière présente un risque d’acidose lactique, un trouble [certes rare, NDLR] mais grave qui peut mettre en jeu le pronostic vital, et qui s’ajoutait au risque d’acidose induit par Zerit et Rétrovir eux-mêmes ! A l’époque, en dehors de la metformine et du benfluorex, aucune autre classe thérapeutique n’était disponible. Jusqu’en novembre 2009, interdiction du Mediator en France en raison du risque d’apparition d’une hypertension artérielle pulmonaire ou de survenue de valvulopathies cardiaques, aucune information officielle n’a été adressée aux cliniciens prescripteurs sur les risques potentiels liés à son utilisation.

Avez-vous évalué cette approche thérapeutique ?
Oui. Devant l’amélioration clinique et biologique observée chez les premiers patients traités (des résultats présentés et publiés en 2000 et 2004), nous avons, comme il se doit, voulu évaluer cette approche thérapeutique dans le cadre d’un essai clinique répondant aux meilleurs standard, à savoir un essai randomisé en double aveugle versus placebo. Réalisé à Marseille, cet essai pilote a concerné 24 personnes sous traitement antirétroviral efficace qui présentaient une insulino-résistance ou un trouble de la tolérance au glucose. Elles ont été traitées pendant 6 mois soit par le Médiator soit par un placebo. Les résultats, publiés dans la revue médicale HIV Clinical Trials en janvier 2009, sont une diminution significative de la résistance à l’insuline chez les patients traités par le Mediator. En revanche, la diminution de graisse abdominale n’était pas significativement différente, tout comme les résultats des niveaux de lipides dans le sang.

L’utilisation du Médiator est-elle proposée dans le rapport du groupe d’experts français sur la prise en charge du VIH ?
Non, ces recommandations s’appuient sur des données d’essais cliniques randomisés publiés, ce qui n’était pas le cas en 2004, 2006 et 2008 pour le Mediator. Quant aux recommandations 2010, elles proposent un traitement par metformine pour les patients présentant un syndrome de lipohypertrophie et un diabète.

Selon vous, rentrait-elle cependant dans les pratiques cliniques des médecins VIH français ?
Je ne pense pas que la prescription du Mediator ait été réalisée en "routine" pour cela par les spécialistes du VIH français, ni pour un effet "coupe faim". Dans mon service, elle était effectuée par un médecin spécialiste en nutrition clinique et maladies métaboliques, en concertation avec le médecin référent VIH. Elle se basait sur les résultats d’un bilan clinique (mesures des tours de taille, de hanche, de cuisse…), d’un bilan biologique (tolérance au glucose, bilan lipidique…), analyse de la composition corporelle, enquête diététique et H. Cette organisation de la prise en charge des syndromes de lipodystrophie n’est pas appliquée dans tous les services référents. La gestion des syndromes de lipodystrophie et des troubles métaboliques a varié selon les centres de prise en charge. Vraisemblablement, tous n’ont pas utilisé le Mediator. Elle a aussi évolué au fil du temps, avec la disposition de nouvelles molécules antirétrovirales mieux tolérées sur le plan métabolique et la commercialisation d’autres agents antidiabétiques. Je ne peux donc pas être plus précise sur le volume de prescripteurs potentiels.

A-t-on une idée précise du nombre de personnes vivant avec le VIH concernées par la prise du Mediator ?
Je ne crois pas qu’on puisse le savoir de façon exhaustive sur le plan national. [Contactée par Seronet, l’Afssaps indique ne pas disposer des données relatives à l’utilisation du Mediator chez les personnes vivant avec le VIH, NDLR]. L’Assurance maladie ne conserve les données personnelles que pendant une période limitée. C’est pourquoi seuls les patients traités ces deux ou trois dernières années ont reçu à leur domicile un courrier rédigé par l’Afssaps précisant la conduite à tenir en cas d’exposition à ce médicament.

Les services VIH pourraient-ils disposer de cette information ?
Cela dépendra des centres, certains auront pu garder les données. Dans mon service de l’hôpital Sainte Marguerite, sur une file active de près de 1 000 personnes, quarante environ étaient traitées par Mediator en novembre 2009. Elles ont été contactées et adressées en consultation auprès de l’endocrinologue qui assurait leur suivi sur le plan métabolique pour examen clinique et adaptation du traitement. Un cas de valvulopathie a été identifié à ce jour (lire le témoignage de Laurence) et sera déclaré au centre de pharmacovigilance. Mais on ignore à ce jour si cette valvulopathie peut être imputée au Mediator. Les dossiers des personnes exposées au médicament sont en cours d’évaluation.

Les risques cardio-vasculaires liés au Mediator peuvent-ils s’ajouter aux sur-risques cardio-vasculaires provoqués par l’infection à VIH et par certains antirétroviraux ?
On ne sait pas si le risque de développer une valvulopathie lors d’un traitement par le Mediator est plus élevé chez les personnes vivant avec le VIH. En revanche, on sait que les séropositifs ont plus de risque d’avoir des événements cardio-vasculaires, notamment un taux d’infarctus du myocarde plus important. C’est lié à plusieurs facteurs : le virus lui-même, qui a des effets propres sur les vaisseaux sanguins, le vieillissement accéléré des personnes séropositives, les troubles métaboliques dont le diabète, l’insulino-résistance et les troubles lipidiques, mais aussi le tabac, et les effets de certaines molécules antirétrovirales elles-mêmes… On sait aussi que l’infection par le VIH prédispose à la survenue d’une hypertension artérielle pulmonaire chez 0,5 % des patients. Quant aux valvulopathies, leur présence peut être secondaire à la survenue antérieure de bactériémies ou septicémies (endocardite), voire au vieillissement.

Que conseiller aux personnes vivant avec le VIH qui ont pris du Mediator ?
De suivre les recommandations générales de l’Afssaps. Toute personne séropositive ayant pris du Mediator pendant plus de trois mois doit consulter son médecin pour réaliser un examen médical. En cas de signes évoquant une valvulopathie ou une hypertension pulmonaire artérielle, le médecin prescrira une échographie cardiaque de contrôle.

En cas de valvulopathie, quelle sera la prise en charge médicale ?
La prise en charge est codifiée selon l’importance de l’atteinte des valvules et sera définie par le cardiologue.