Nouveaux traitements de l’hépatite C : des autorisations temporaires d’utilisation à l’automne

Publié par Renaud Persiaux le 02.07.2013
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Plusieurs voies d’accès à deux nouveaux médicaments contre le virus de l’hépatite C, le sofosbuvir et le siméprévir, vont se succéder jusqu’en 2014. Après des autorisations temporaires d’utilisation (ATU) nominatives, les ATU de cohortes pourraient commencer à l’automne.  Les demandes d’autorisations de mises sur le marché (AMM) venant d’être déposées, la commercialisation ne sont attendues qu’en janvier 2014 pour le sofosbuvir, et en avril 2014 pour le siméprévir. En attendant, les associations font pression pour que des réponses soient apportées aux besoins les plus urgents.

Pour un certain nombre de personnes en situation d’impasse thérapeutique, impossible d’attendre le processus de validation complet d’accès aux traitements sous peine d’une dégradation rapide de l’état de santé (cancer, décompensation de la cirrhose du foie nécessitant une transplantation en urgence), voire du décès.

C’est pourquoi, depuis plusieurs mois, les collectifs interassociatifs TRT-5 (dont AIDES est membre) et CHV font pression auprès des firmes pharmaceutiques et de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), pour qu’elles accordent des ATU. Le tout dans un système qui n’a rien de simple et qui implique de nombreuses parties prenantes : les hépatologues (qui établissent les demandes pour leurs patients), l’ANSM (qui les accordent ou pas), les firmes pharmaceutiques (qui décident de délivrer ou pas le produit), l’Agence nationale de recherche contre le sida et les hépatites virales (qui participe au recueil des données), les pouvoirs publics (qui paient les traitements en cas d’ATU de cohortes), les associations faisant pression pour accélérer le processus et d’élargir les critères d’inclusions afin que personne ne soit laissé au bord du chemin.

Les demandes AMM

Coté siméprévir (Janssen), la demande d’AMM européenne a été déposée le 29 avril. Il s’agit d’une anti-protéase du VHC de seconde génération, en une prise par jour (150 mg). Elle s’utilise combiné à une bithérapie standard par interféron et ribavirine, chez les personnes vivant avec un VHC de génotype 1 ou 4. La demande d’AMM concerne les adultes ayant une maladie du foie compensée (cirrhose comprise), vivant ou pas avec le VIH, ayant ou pas déjà tenté un traitement avec interféron. Selon les données disponibles, la durée du traitement siméprévir + interféron + ribavirine est de 3 mois, avant que la bithérapie soit poursuivie 3 mois de plus ensuite, voire 9 mois pour les non répondeurs à un premier traitement.

Pour le sofosbuvir (Gilead), la demande d’AMM européenne, sous une procédure accélérée, a été enregistrée le 21 mai. Le sofosbuvir est une anti-polymérase du VHC, en une prise par jour (400 mg). Les données soumises à l’Agence européenne concernent l’utilisation du sofosbuvir + ribavirine pour les VHC de génotype 2 et 3 (traitement "tout oral" en comprimés). Mais il faut ajouter de l’interféron en cas de VHC génotype 1, 4, 5 et 6. La durée de traitement est là aussi de 3 mois, voire 4 mois pour les génotypes 3.

Les ATU nominatives

Si certaines personnes peuvent bénéficier des nouveaux traitements par le biais d’essais cliniques, ce n’est pas le cas de toutes (notamment en raison des critères d’inclusion de ces essais, souvent assez stricts).

En attendant, c’est donc par le biais d’ATU nominatives individualisées, que certaines personnes en situation d’urgence thérapeutique peuvent avoir accès à ces nouvelles molécules. Après une période assez longue où très peu d’ATU avaient été accordées par l’ANSM, la situation semble s’être légèrement débloquée au printemps. L’ANSM disait avoir autorisé, à la mi-juin, une centaine d’ATU nominatives concernant différentes molécules ou associations de molécules.

La plupart concernent le sofosbuvir : 40 concernent des personnes en pré ou post transplantation (avant ou après une greffe de foie), et 40 autres correspondent à des personnes avec une cirrhose en impasse thérapeutique tous génotypes confondus. Or, à ce jour, le laboratoire Gilead n’aurait accepté ces ATU que pour les 25 personnes en post transplantation (c'est-à-dire après la greffe de foie), suscitant la colère des collectifs TRT-5 et CHV qui ont écrit à ses responsables fin juin. Dans un communiqué du 3 juillet, le TRT-5 a demandé que le laboratoire réponde aux besoins urgents de ces "personnes gravement malades".

Aucune demande n’a encore concerné le siméprévir.

L’ANSM indique qu’elle sera en mesure de "protocoliser" ces ATU (c'est-à-dire de fixer un cadre d’utilisation) dans les semaines qui viennent, ce qui permettra un surcroit de sûreté et une amélioration du recueil d’informations.

Les ATU de cohortes

Les ATU de cohortes de ces deux médicaments devraient s’ouvrir au début de l’automne 2013. L’ATU de cohorte du sofosbuvir devrait concerner les personnes en pré ou post transplantation uniquement, tous génotypes du VHC confondus, avec ribavirine et éventuellement de l’interféron quand son utilisation est possible et nécessaire (pour augmenter les chances de guérison). Ce choix de la firme obligera les médecins des personnes ayant une cirrhose et en situation d'urgence thérapeutique à faire une demande d'ATU nominative (la procédure est plus complexe).

Celle du siméprévir concernera probablement les personnes en urgence thérapeutique avec un VHC de génotype 4.

Le TRT-5 et le CHV ont fait pression pour que ces ATU de cohortes soient ouvertes aux personnes co-infectées par le VIH et le VHC. Cela devrait être le cas, mais ce n'est possible qu’une fois que les firmes ont mené et fourni les données d’interaction de ces nouvelles molécules anti-VHC avec les médicaments anti-VIH courants.

Un recueil d’informations est prévu avec la proposition d’inclusion dans trois cohortes ANRS : la grande cohorte nationale des hépatites (Hépather) et la cohorte de la co-infection (Hepavih), et dans la cohorte CUPILT en cours d’installation pour les personnes en pré ou post greffe.

Lors des ATU du bocéprévir et du télaprévir, les recueils permis par les cohortes CUPIC et HEPAVIH avaient apporté beaucoup d’informations sur l’efficacité et la tolérance de ces nouvelles molécules sur les personnes difficiles à traiter.

AMM et commercialisation

L’AMM du sofosbuvir est attendue au mieux en janvier 2014, celle du siméprévir au mieux en avril 2014. Grâce à la mise en place d’ATU, la commercialisation du sofosbuvir et du siméprévir sera effective dans les jours ou semaines après l’AMM (contre environ un an sans ATU). Avec une incertitude : le prix. On parle de sommes tournant autour de la dizaine de milliers d’euros par nouvelle molécule et par mois, le traitement durant généralement trois mois. Un tel effort sera-t-il soutenable en temps de crise ?

A lire aussi : VHC : remplissez l'observatoire TRT-5 de l'accès compassionnel aux nouveaux medicaments !

[MAJ le 3 juillet à propos du CP du TRT-5.]

Le point sur les autres médicaments anti-VHC en combinaisons

Daclatasvir + asunaprévir : une dizaine de demandes d'ATU nominatives auraient été accordées par l’ANSM pour cette association de molécules de BMS, ajoutées ou pas à la bithérapie interféron + ribavirine. Mais la firme aurait des difficultés à fournir les produits dans le cadre de ces ATU. Quant aux demandes d’AMM, il semble qu’elles ne seront soumises par la firme qu’à la mi-2014.

Sofosbuvir + daclatasvir : encore peu de demandes d’ATU nominatives auraient été faites par les médecins. Cette association implique deux firmes (Gilead et BMS). Alors qu’elle était prometteuse, son développement a été interrompu en 2012 par Gilead, au profit de son association "maison" sofosbuvir+ ledipasvir, pourtant moins avancée. L’ANSM se dit ouverte à de telles demandes, au cas par cas, pour des personnes en échec de traitement par trithérapie (ribavirine + interféron avec télaprévir ou bocéprévir), y compris pour des personnes co-infectées car les études d’interactions avec les ARV anti-VIH ont été faites. Les laboratoires n’ont pas opposé de refus de principe.

Sofosbuvir + lédipasvir : si l’ANSM a déjà reçu quelques demandes, beaucoup de médecins cliniciens pourraient attendre le démarrage, espéré pour fin 2013, de l’essai ANRS-SOFTRIH qui doit évaluer cette combinaison chez des personnes co-infectées VIH et VHC de génotype 1 (personnes ayant une cirrhose autorisées). La demande d’AMM du lédipasvir n’est pas attendue avant la-mi 2014.

Sofosbuvir + siméprévir : cette combinaison est prometteuse, avec de la ribavirine, mais sans interféron, d’après des résultats tout récents (étude Cosmos, en avril 2013). Elle n’a pas encore fait l’objet de demandes d’ATU nominatives. Elle pourrait être envisagée par des cliniciens soit en ATU, soit après la commercialisation au début 2014.

ABT-450/r  + ABT-333 + ABT-276 : elle aussi prometteuse, avec de la ribavirine, cette association du laboratoire AbbVie est à un stade de développement moins avancé, et n'a pas fait l'objet de demande d'ATU à ce jour. Des essais cliniques sont en cours en France. La demande d'AMM devrait être faite courant 2014.