Hépatite C : l’Agence européenne du Médicament recommande l’AMM de sofosbuvir (Sovaldi)

Thérapeutique Publié par Renaud Persiaux 13947 lectures
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L’AMM de sofosbuvir, qui devrait être délivrée en janvier, portera sur le traitement de l’hépatite C chez l’adulte. Cette décision connue, le laboratoire Gilead a concédé à élargir les accès compassionnels (ATU de cohorte). Au-delà des ATU, tant la date que l’ampleur de la prise en charge par l’Assurance maladie sont incertaines, dans un contexte où le gouvernement cherche à contrôler l'accès aux médicaments innovants tandis que le laboratoire demande des sommes par patient particulièrement élevées.

"Traitement de l’hépatite C" : c’est donc une AMM large pour le traitement de l'hépatite C en général qui a été recommandée pour le sofosbuvir par les experts de l’Agence européenne du médicament, au sein du Comité des produits médicaux à usages humains (CHMP). L’Union Européenne devrait suivre cet avis dans un délai de 67 jours, délivrant l’AMM courant janvier. Cette opinion suit une procédure accélérée, réservée aux médicaments dont on attend un intérêt de santé publique. Elle se base sur des études de phase 3, NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE et PHOTON-1.

Le nom de marque est Sovaldi. Le comprimé contient 400 mg de sofosbuvir et s’utilise en une prise par jour, avec ou sans nourriture. Sovaldi, qui agit en bloquant une enzyme du VHC, la polymérase (NS5B), doit s’utiliser en combinaison avec d’autres médicaments. Il ouvre l’ère des régimes sans interféron, et permet des durées de traitement plus courtes, pour de meilleurs résultats et une tolérance meilleure.

L’ère du sans interféron

La molécule n’est cependant pas magique. Selon les résultats publiés au Liver Meeting (un colloque médical sur le foie), à Washington (1er au 5 novembre 2013), si on utilise une bithérapie sofosbuvir + ribavirine, il faut environ 24 semaines de traitement pour des taux de guérison satisfaisants (autour de 75 %) avec le génotype 1 et le génotype 3. Seul le génotype 2 semble se satisfaire de 12 semaines de sofosbuvir + ribavirine (autour de 90 %). Il faudra donc, pour un nombre significatif de personnes, soit doubler la durée de traitement, soit ajouter au sofosbuvir et à la ribavirine un troisième médicament, comme le siméprévir (Janssen), le daclatasvir (BMS) ou le lédipasvir (Gilead).

L’AMM large du sofobuvir devrait permettre aux médecins de concevoir les combinaisons les plus adaptées, en fonction des résultats les plus récents. Elle permettra aussi son utilisation chez les personnes co-infectées par le VIH et le VHC.

Bonne tolérance

A ce jour, environ 3 000 personnes ont reçu du Sovaldi dans des essais de phase 2 et 3.  Dans ces essais, il n’y a pas eu de résistances observées. Sovaldi a été bien toléré dans ces études cliniques, ce qui devra être confirmé dans la vraie vie. Les effets relevés dans les études chez au moins 10 % des personnes sont cohérents avec ceux qu’on connait avec la bithérapie interféron + ribavirine et incluent fatigue, maux de tête, nausées, insomnies, vertiges, prurit (démangeaisons sévères) et anémie (baisse des globules rouges). Des retours d’utilisation des hépatologues, il ressort que l’effet principal du sofosbuvir est la fatigue, et que lorsqu’on l’utilise avec la ribavirine seule, l’anémie est moins forte qu’avec l’interféron, et nécessite moins souvent une prise en charge.

Quelles interactions ?

Un des points forts du sofosbuvir est qu’il comporte peu d’interactions avec les médicaments anti-VIH, ce qui va faciliter le traitement des personnes co-infectées. Selon le résumé des caractéristiques du produit inclus dans le protocole temporaire d’utilisation, on sait que le sofosbuvir peut notamment s’utiliser sans ajustements de dose avec :

- les médicaments anti-suppresseurs suivants : ciclosporine (avec précaution) et tacrolimus ;
- la méthadone (traitement de substitution aux opiacés) ;
- les médicaments anti-VIH suivants : efavirenz (Sustiva), emtricitabine et ténofovir (Truvada), rilpivirine (Edurant, Eviplera), darunavir/ritonavir (Prezista/Norvir), raltégravir (Isentress).

En revanche, il ne doit pas être utilisé avec les produits à base de millepertuis, une plante parfois utilisée dans le traitement de dépressions légères à modérées et de troubles de l'humeur.

L'ATU de cohorte bientôt élargie à la fibrose avancée et à la cirrhose

En France, une fois l’avis connu, Gilead a finalement consenti à déposer auprès de l’Agence française du médicament (ANSM), un dossier de demande d’élargissement de l’ATU de cohorte, le jour même de l’avis positif du CHMP. Il porte sur un élargissement de l’indication aux personnes au stade de fibrose avancée ou de cirrhose qui n’ont pas d’alternative thérapeutique appropriée. L’ANSM devrait rendre sa décision dans les jours qui viennent.

Jusqu’ici, malgré la pression des associations (dont AIDES et le TRT-5) et le souhait de l’ANSM, Gilead restreignait cette ATU aux personnes d’extrême urgence thérapeutique : en liste d’attente de transplantation hépatique ; ou ayant subi une transplantation hépatique et présentant "une récurrence de l’infection par le VHC, agressive, se traduisant par une aggravation de l’atteinte hépatique, avec une espérance de vie inférieure à 12 mois en l’absence de traitement".

De plus, Gilead a refusé de délivrer le médicament aux personnes cirrhotiques dans le cadre des ATU nominatives, n’ayant au total honoré qu’un tiers des ATU nominatives accordées par l’agence du médicament. De quoi susciter la colère associative : le TRT-5 et du CHV qui avaient lancé, au début de l’été, une pétition qui a réuni près de 900 signatures. Mais la firme, opposant aux décisions des experts réunis par l’agence publique, celles de ses propres experts, est restée sourde à cette demande.

C’est donc finalement seulement une fois que sont connus les avis des agences américaines et européennes que Gilead accepte d’assumer sa responsabilité sociale dans les accès compassionnels.

Quel accès après l'AMM ?

Ce n’est d’ailleurs pas totalement désintéressée car la firme élargit ainsi les possibilités d’accès au médicament après l’AMM, puisque la loi permet le remboursement de plein droit pour les personnes entrant dans les indications des ATU, avant même la fixation du prix, qui prend environ un an. Pour les personnes en pré ou post transplantation, et en fibrose avancée et en cirrhose qui n’ont pas d’alternative thérapeutique appropriée, la prise en charge devrait donc être possible dès le début 2014. Le laboratoire promet de reverser l'intégralité de la différence entre l’indemnité et le prix de remboursement, comme le prévoit le projet de loi de financement de la sécurité sociale 2014.

Pour les autres situations de l’AMM et tant que le prix de remboursement ne sera pas fixé, de nouvelles dispositions légales prévoient de conditionner la décision de prise en charge. Le gouvernement envisage de confier la décision à la Haute autorité de santé (HAS), les associations craignent des délais de réponse trop longs et préfèreraient qu’elle soit confiée à l’ANSM. On ne sait pas encore pour qui et quand le médicament sera effectivement accessible et remboursé.

A quel prix ?

La tension est d’autant plus forte que Gilead a exigé une "indemnité" très élevée dans le cadre de l’ATU de cohorte : 56 000 euros pour 12 semaines de traitement, sachant qu’il en faut 24 dans de fréquentes situations (112 000 euros) et jusqu’à 11 semaines en pré-transplantation (soit 224 000 euros). Des sommes considérables, que Gilead justifie notamment par les économies en terme de suivi et de gestion des effets indésirables (diminution du nombre de consultations, moindre recours aux injections d’EPO et aux transfusions).

Il faut espérer que Gilead sera plus raisonnable dans la négociation du prix final, faute de quoi la question de la soutenabilité du traitement des personnes vivant avec le VHC se posera avec une acuité particulière.

Pour qui ?

Un exemple, celui de l’étude VALENCE, qui montre que 12 semaines de trithérapie interféron + ribavirine + sofosbuvir font aussi bien, en termes de taux de guérison (83 %) que 24 semaines de bithérapie ribavirine + sofosbuvir (83 %). En théorie, le patient devrait pouvoir choisir, en accord avec son médecin, l’option qu’il préfère (6 mois de bithérapie, ou 3 mois de trithérapie avec interféron). Mais au regard de la différence de coût, cela sera-t-il possible ? Un rapide calcul aboutit à un prix indicatif de 59 195 euros pour la trithérapie de 3 mois (315 x 3 + 750 x 3 + 56 000) contre 113 890 euros pour la bithérapie de 6 mois (56 000 x 2 + 315 x 6).

A qui donnera-t-on le choix de tenter directement ces traitements sans interféron moins lourds, mais permettant des gains d’efficacité, en termes de guérison, qui selon le génotype du VHC et le profil de la personne (profil génétique favorable, premier traitement) pourront être modestes ? L’augmentation considérable du prix sera-t-elle discutée au regard de l'amélioration de la qualité de vie de la personne (durée et effets indésirables) ? Comment les recommandations d’experts, comment les autorités de santé, prendront-elles en compte ces différentes dimensions ?

Nous le disions début novembre, entre le gouvernement qui souhaite restreindre l’accès aux médicaments innovants pour faire des économies et le laboratoire Gilead qui se montre exagérément vorace pour le prix par patient après avoir refusé pendant des mois des accès compassionnels pourtant validés par les autorités de santé, la situation n’est finalement pas très rose pour les malades.

Voilà qui ternit les excellentes nouvelles des essais cliniques, qui permettaient d’espérer pouvoir se passer de l’interféron dans la majorité des cas. La révolution thérapeutique annoncée sera-t-elle soutenable financièrement ? Et surtout, qui y aura droit ?

Accès compassionnels au daclatasvir et au siméprévir
Pour les personnes nécessitant deux médicaments anti-VHC, les résultats des essais cliniques suggèrent de bons résultats avec le sofosbuvir + daclatasavir  ou le sofosbuvir + siméprévir.
Pour le daclatasvir (firme BMS), le CHMP a rendu le 22 novembre un avis recommandant la mise en place d’accès compassionnels combinant le sofosbuvir et le daclatasvir, pour les adultes ayant un VHC de génotype 1 et à haut risque de décompensation hépatique ou de mort dans les 12 mois. Il reconnait de plus que le bénéfice potentiel pourrait être étendu à d’autres génotypes. En France, des ATU nominatives au daclatasvir ont déjà été accordées par l’ANSM et la firme BMS devrait faire une demande d’ATU de cohorte très prochainement.
Pour le siméprévir (firme Janssen), des ATU nominatives ont déjà été délivrées par l’ANSM. De plus, la mise en place de l’ATU de cohorte est attendue le 25 novembre, cette fois uniquement dans le cadre du génotype 4.

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Commentaires

Portrait de pascalcoucou

Malgré que Gilead traine la patt, pfffff, et leurs tarifs, c'est hallucinant,  pendant l'attente de l'AMM.

Mais ca devrait changer grandement les choses ouhhhhhhhhh oui !!!!!

Et c'est tant mieux, se soigner, mieux, moins douloureusement, et plus vite, pfffff, ca va aider pour pas mal de cas aussi, mais faut attendre les retours médicaux pour savoir, enfin, c'est presque là, courage à tout ceux qui doivent le faire un jour ou l'autre ce ttt anti VHC.

Pour l'instant les ATU nominatives pour quelques uns (es)

d'apres les tableaux ci dessous, ca promet Grave non !!!!!!

 RVS le plus bas est déjà 85.4% ca devrait changer les choses d'une force, hum, que cela soit vite fait pour les cas urgents,

Et celui là

 *le tableau pour les G4 ci dessus.

                                                          Pascal ... .. .