CROI 2012 : percées sur le front des hépatites

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Premières réponses à la CROI 2012, sur les médicaments nouveaux ou en développement contre le virus de l'hépatite C. Avec des résultats importants - mais bien tardifs - chez les personnes co-infectées par le VIH. L'occasion de rappeler un combat associatif qui dure depuis des années.

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Beaucoup de résultats sur le front des hépatites, presque la CROI sismique qu’annonçait Gilles Pialoux (Hôpital Tenon, Paris) lundi sur vih.org. "Pour la première fois, on a une bonne idée d’un taux de guérison pour les personnes co-infectées VIH-VHC avec les nouvelles molécules que sont le télaprevir et bocéprevir", explique David Thomas (Université John Hopkins) en conférence de presse. Même s’il ne s’agit que des analyses intermédiaires, trois mois après la fin du traitement, quand il faudra en attendre six pour avoir les résultats définitifs. Dans les deux essais, les effets indésirables sont quasiment les mêmes chez les co-infectés que chez les mono-infectés.


Enfin chez les personnes co-infectées (1), Incivo (telaprévir)
C’est donc l’analyse intermédiaire, trois mois après l’arrêt du traitement (SVR 12, réponse virologique soutenue à 12 semaines) de l’étude comprenant 50 personnes, présentée par Douglas Dieterich (Mont Sinai Med School, New-York). Les personnes étaient réparties en deux groupes, l’un prenant une bithérapie standard anti VHC, l’autre prenant la bithérapie + Incivo.Quid des interactions avec les médicaments anti-VIH ? En raison de celles qui étaient déjà connues (voir encadré), Truvada + Reyataz/r ou Atripla étaient les deux seuls trithérapies anti-VIH autorisées dans cette étude. Résultat : un taux de guérison qui monte à 74% contre 45% avec la bithérapie standard (Interféron + ribavirine). Similaire à ce qu’on observe chez les mono-infectés VHC. Seul 1 patient a rechuté (3%) contre 15% dans le groupe ne prenant que la bithérapie standard. Il faudra attendre le SVR 24, c'est-à-dire s’assurer que le virus ne redevient pas détectable à 6 mois pour les résultats finaux.


Enfin chez les personnes co-infectées (2), Victrelis (bocéprévir)
C’est Mark Sulkowki (Université John Hopkins) qui présentait les résultats équivalents avec le bocéprevir sur 98 personnes. Plusieurs types de multithérapies avec antiprotéases étaient autorisés : Reyataz (atazanavir), Kaletra (lopinavir/ritonavir), Prezista (darunavir), et d’autres antiprotéases encore, et enfin Isentress (raltégravir). Malgré les interactions révélées début février 2012 (bien tard !) par Merck, 61% d’efficacité avec la trithérapie anti-VHC contre 27% seulement avec la bithérapie standard. L’essai ne permettait pas de prouver une différence d’efficacité entre les différents types d’antiprotéases ou anti-intégrase anti-VIH utilisés. Ce qui est rassurant, à première vue, pour la diversité et l’individualisation avec les traitements anti VIH. A suivre pour les données définitives.

LE POINT SUR LES INTERACTIONS CONNUES
Victrelis : Côté nucléosides, Truvada ou Kivexa sont utilisables. Victrelis ne peut pas être utilisé avec les non nucléosides : Sustiva (aussi contenu dans Atripla), Viramune, Intelence, Edurant. Les antiprotéases Kaletra et Prezista ne sont pas utilisables non plus ; Reyataz peut être utilisé sur la base d'une évaluation au cas par cas, en cas de charge virale indétectable, d'absence de résistances et avec un suivi biologique et clinique renforcé.  Pas d’interactions avec Isentress (raltégravir).
Incivo : Côté nucléosides, Truvada ou Kivexa sont utilisables. Si l’on prend en même temps Sustiva (aussi contenu dans Atripla), il est nécessaire de prendre trois comprimés d’Incivo à chaque prise au lieu de deux. Reyataz est la seule antiprotéase du VIH utilisable. A priori pas d’interactions avec Isentress ; des études visant à s’en assurer sont en cours. 

Etudes précoces d’interactions avec le TMC 435

Point qui mérite d’être salué : les résultats d’une étude d’interaction précoce, ce qui devrait être la règle systématique, entre une molécule anti-VHC en développement, le TMC 435, et quatre médicaments anti-VIH. Un point crucial pour améliorer la sécurité des personnes co-infectées par les deux virus. Résultats : aucun ajustement de dose n’est nécessaire avec la rilpivirine (Edurant), le raltégravir (Insentress) et le ténofovir (Viread), ce qui en ferait donc des options de traitement possible. En revanche, on ne pourra pas prendre le TMC 435 avec l’efavirenz (Sustiva, aussi contenu dans Atripla) car ce dernier diminue les concentrations de TMC 435 et donc possiblement son efficacité. Ce TMC 435, qui se prendra en une prise par jour, est une antiprotéase du VHC active contre les génotypes 1, 2 et 4. Il est actuellement en essai de phase III (les derniers avant la demande d’AMM) pour les génotypes 1 et 4, les plus difficiles à soigner.  


Le besoin d’études plus précoces chez les co-inf
De telles études d’interaction sont une demande constante et ancienne des personnes touchées, et donc de AIDES. Dans ce cas, Janssen fait figure de bon élève par rapport à Merck (MSD), qui n’a publié qu’au début de février les résultats des études d’interactions avec son médicament anti-VHC Victrelis, qui fait l’objet d’autorisations temporaires d’utilisation depuis début 2011 ! D’où une alerte de l’Agence européenne du médicament. Et combien de pertes de chances de guérison pour des personnes qui prenaient des médicaments anti-VHC dont la concentration était diminuée de 30 à 40% du fait des interactions ! Dommage, en revanche, que Janssen n’ait pas mené son essai sur Incivo plus tôt afin d’avoir une meilleure idée de l’utilisation de ce médicaments chez les co-infectés. "Il est crucial de pousser les études de ces agents antiviraux directs chez les co-infectés", a confirmé Mark Sulkowki en conférence de presse. Car le VHC fait plus de dégâts et plus vite chez eux que chez les mono-infectés. En attendant des études permettant l’établissement de recommandations claires, c’est la communauté qui a la charge d’informer les personnes. "Votre rôle est crucial pour nous aider à communiquer", insitait Douglas Dieterich.


le GS-7977 Déçoit chez les "nul répondeurs" de génotype 1
On en a parlé il y a deux semaines. Déception pour le GS-7977 dans une étude chez des "nuls répondeurs" avec un VHC de génotype 1. Molécule prometteuse chez les personnes de génotype 1, 2 et 3, conçue pour permettre de se passer d'interféron, rachetée par Gilead à la société de biotechnologie Pharmasset l’automne dernier (ancien code PSI-7977). Mais mauvais résultats chez 10 personnes porteuses du génotype 1 dites "nuls répondeurs" (dont le virus n’avait pas du tout répondu à un traitement précédent), après 3 mois d’un traitement à base de ribavirine et de GS-7977. Toutes ont rechuté dans le mois suivant (le virus est réapparu). Sauf une personne ayant un profil génétique favorable (IL28B CC). Selon Edward Gane (Hôpital d’Auckland, Nouvelle Zélande), il faudra une durée de traitement plus importante, ou alors ajouter un autre médicament agissant directement sur le VHC. Le médecin indique par ailleurs que des études d’interactions ont été menées avec ce GS-7977. Pas disponibles pour l’heure.


Le MK-5172 en phase IB
C'est une nouvelle molécule développée par Merck pour être utilisable chez tous les génotypes (dite "pangénotypique"). Petit essai de monothérapie en "escalade de dose", c’est-à-dire avec des doses différentes permettant de trouver celle qui a le meilleur profil efficacité/effets indésirables, chez des personnes avec un VHC de génotype 1b n’ayant jamais tenté le traitement. C’est prometteur, avec 75% des patients ayant un VHC indétectable avec cette seule molécule en 7 jours. A suivre, donc… notamment dans les prochains congrès.


Profils génétiques    
Autres exemples d’étude, celle de David Thomas (Université John Hopkins) visant à comprendre les mécanismes de la guérison spontanée du virus, qui survient chez une minorité de personnes, les Afroaméricains ayant 5 fois plus de chance de guérir. Les chercheurs ont étudié les profils génétiques, et ont vu que les gènes IL28 et la classe HLA (des marqueurs génétiques responsables des phénomènes de rejet immunitaires)  y contribuaient tous les deux et de façon indépendantes. Ces deux gènes expliqueraient 11% des guérisons spontanées.


En attendant de nouveaux traitements, Mark Sulkowski concluait : "On n’est pas encore au point où le traitement anti-VHC est devenu plus facile à prendre, mais seulement à celui où il est devenu plus efficace". C’est le "1996" des hépatites. Un vrai séisme.