Croi 2014 : Prep, prévoir les formulations de demain et rendre accessible celles d’aujourd’hui !

Thérapeutique Publié par Renaud Persiaux et Emmanuel Trénado 5908 lectures
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Mardi 4 mars, les résultats présentés à la Croi 2014 (Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes) ouvrent sérieusement l’espoir d’une nouvelle génération de Prep (prévention pré-exposition), c'est-à-dire l'utilisation d'antirétroviraux (ARV) par des séronégatifs dans un but préventif. Plusieurs études de nouvelles formulations sont très encourageantes, tandis que se pose la question de l’accès au seul médicament actuellement enregistré.

C’est une nouvelle série qui va s’imposer : Prep : the next generation ! saison Croi 2014.
Episode 1 : l’injection. Episode 2 : l’anneau. Episode 3 : le film !

Mais avant, rappel du contexte

Le seul médicament actuellement approuvé en prévention du VIH est le Truvada (ténofovir + emtricitabine), en utilisation quotidienne. Et il l’est seulement aux Etats-Unis, depuis juillet 2012. Le silence de l’Agence européenne du médicament est assourdissant et le refus de Gilead de déposer une demande d’autorisation de commercialisation tout bonnement scandaleux (empêchant des dizaines de milliers d’Européens d’avoir accès à la Prep).

Malgré les discussions animées sur son efficacité et ses effets indésirables, les faits sont têtus. Si le médicament est correctement utilisé, le niveau préventif de Truvada en prise quotidienne est très élevé, plus de 90 %. Un des chercheurs les plus en pointe dans le domaine, Robert Grant (Université de San Francisco) précise d’ailleurs que l’on n’a, à ce jour, observé aucune transmission chez des personnes sous Prep. Mais, si le médicament n’est pas pris régulièrement, l’efficacité baisse  - comme avec la capote. Une récente étude, publiée quelques jours avant, vient de montrer que la tolérance est très bonne (pas d’effets notables sur les reins et les os, des effets rares connus d’un des médicaments contenus dans Truvada, le ténofovir (qui est associé à l’emtricitabine). Une surveillance médicale (via des bilans sanguins réguliers) reste cependant de mise pour éviter tout problème.

En France, pour permettre l’accès à ce nouvel outil préventif, AIDES a demandé à l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) une recommandation temporaire d’utilisation, qui tarde à venir, et s’est engagée aux côtés de l’Agence nationale de recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS) pour évaluer l’efficacité et la praticité d’une prise à la demande de Truvada, encadrant les rapports sexuels, chez les hommes ayant des rapports sexuels avec d’autres hommes et les transgenres (essai Ipergay), dont les résultats ne sont pas attendus avant 2017 ou 2018.

Mais alors même que Truvada n’est pas encore largement accessible, les chercheurs développent déjà la prochaine génération.

L’injection trimestrielle

Bientôt une piqûre tous les trois mois pour se protéger du VIH ? C’est ce que laissent espérer des études menées sur le macaque, avec un antirétroviral  expérimental, le GSK-744, développé par GSK/ViiV Healthcare. Ce GSK-744 est très proche du dolutégravir qui vient d’être approuvé en Europe pour le traitement de l’infection VIH.

Le produit, qui est une formulation longue durée basée sur des nanoparticules, a été testé en prévention pour les rapports vaginaux et anaux. Selon les chercheurs, Chasity Andrews (Université Emory, Atlanta) et Gerardo Garcia-Lorma (CDC, Atlanta), une injection trimestrielle devrait suffire pour les rapports anaux, tandis que pour l’instant, seule une injection mensuelle a été testée pour les rapports vaginaux. Le niveau d’efficacité est très important : aucun animal ayant reçu le produit n’a été infecté au cours du protocole qui consiste cependant en des expositions à de fortes doses, répétées, de virus.

Pour confirmer ces résultats prometteurs, deux essais, un concernant 120 hommes ayant des rapports avec d’autres hommes, l’autre concernant 150 femmes, devraient démarrer aux Etats-Unis dans les prochaines semaines. Il ne s’agira pas, à ce stade, d’évaluer l’efficacité du produit, mais plus modestement la sureté, les effets indésirables et l’acceptabilité de cette piqure trimestrielle.

L’anneau vaginal

Autres options : un anneau, à placer dans le vagin, et libérant des antirétroviraux, toujours dans un but préventif. Trois modèles d’anneaux ont été évalués par Beatrice Chen (Université de Pittsburgh) chez 48 femmes séronégatives : un libérant de la dapivirine, un ARV développé uniquement dans cette indication préventive, un autre libérant du maraviroc (connu en traitement par comprimé oral sous le nom Celsentri), et un troisième libérant les deux.

La libération a bien fonctionné pour la dapivirine (avec des concentrations potentiellement protectrices), mais pas du tout pour le maraviroc, dont les concentrations étaient très faibles, voire indétectables. 94 % des femmes ont conservé les anneaux pendant les 28 jours de l’étude, tandis que pour 6 % d’entre elles il a été enlevé ou expulsé du vagin.

Le film vaginal à dissolution rapide

Une autre étude portait sur des films à dissolution rapide, à poser dans le vagin, et délivrant de la dapivirine, sponsorisée par le FAME (film antiretroviral microbicide évaluation). Selon Katherine Bunge (Université de Pittsburgh), un film a plusieurs avantages : peu cher, facilement formulable, transportable, stockable, discret, portable. Il a été utilisé pendant 7 jours par 15 femmes. Le film permet bien de délivrer de la dapivirine, aussi bien qu’un gel qui était également testé au niveau du sang, en revanche, la concentration au niveau des tissus vaginaux était 4 fois moins bonne, ce que Katherine Bunge explique par l’adhérence du gel aux tissus. De plus, autre problème, 5 des 15 femmes ont eu des soucis avec la mise en place du film dans le vagin. Les chercheurs travaillent à une nouvelle forme et une nouvelle taille qui serait plus pratique.

Le comprimé de ténofovir seul

Enfin, de nouvelles analyses de l’essai Partners suggèrent que le ténofovir seul pourrait conférer une protection importante (85 %) et non significativement différente de l’emtricitabine + ténofovir (Truvada, 90 %). Ces résultats portent sur des couples hétérosexuels. Pour leur auteur, Jared Beaten de l’Université Washington à Seattle, "on ne peut les transposer en l’état aux homosexuels, car aucune étude n’a évalué le ténofovir seul chez les homosexuels, et ce même si le ténofovir a prouvé son efficacité chez les usagers de drogues par voie intraveineuse, et que les hétérosexuels ont aussi des rapports anaux". Jared Beaten plaide pour que ce résultat soit pris en compte dans les recommandations de l’organisation mondiale de la santé (OMS) et des centres américains de contrôle des maladies (CDC). Il y voit un gain possible en termes d’épargne de toxicité (si moins de traitements font aussi bien) et de coût.

Agir… maintenant

En attendant ces nouveaux produits, l’enjeu est d’assurer l’accès au Truvada en une prise quotidienne dès à présent. Ce mardi après-midi, avait lieu un symposium : "Prep : utilisez là ou perdez-la !". Un titre à double sens, soulignant l’importance de l’adhérence (prendre le médicament), mais aussi de passer des essais cliniques à l’accès en vie réelle pour les personnes qui ont en besoin.

Or, en écoutant la succession d’interventions impossible de ne pas penser qu’un des principaux obstacles à la mise en œuvre de programmes de délivrance de Prep est le jugement moral sur cette méthode non basée sur l’utilisation des préservatifs. Avec d’un côté, la stigmatisation de ceux qui souhaitent l’utiliser (une expression a été créée : Truvada Whores, les "salopes qui prennent du Truvada"), et de l’autre, la condamnation morale des professionnels de santé qui tentent de fournir ce nouvel outil aux personnes en difficulté avec l’utilisation systématique du préservatif. Et certains intervenants de rappeler que les femmes avaient fait face aux mêmes critiques lors de l’arrivée de la pilule contraceptive.

Vers la fin du symposium, un membre de l’assistance a violemment pris à partie le panel d’intervenants, en critiquant la "médicalisation de la prévention" que représentait la Prep, et en affirmant que "les systèmes de santé n’ont pas à prendre en charge les médicaments préventifs de personnes n’utilisant pas les capotes systématiquement". Ce à quoi Susan Buchbinder, directrice du département de santé publique de San Francisco, a répondu en donnant l’exemple des statines, des médicaments très couramment utilisés dans la prévention les risques cardio-vasculaires. "Leur prescription et leur prise en charge n’est pas conditionnée au suivi d’un régime diététique idéal et à une pratique sportive intense", a-t-elle souligné. Quelques minutes auparavant, David Glidden (Université de Californie à San Francisco) montrait d’ailleurs que les statines sont nettement moins (et de loin) efficaces que la Prep, si l’on compare le nombre d’événements évités (problème cardiaque contre infection à VIH).

Les experts du panel étaient tous d’accord pour insister sur l’urgence de rendre disponible la Prep dans des conditions permettant son appropriation et son utilisation. Une urgence d’autant plus pressante quand on voit les chiffres des nouvelles contaminations. "Assez de discussions, place à la mise en œuvre !" C’était le commentaire d’un des membres de l’assistance après une intervention révélant qu’à Atlanta, dans la population des jeunes noirs homosexuels, 1 sur 10 s’infecte chaque année.

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