CROI 2015, Seattle : Day 2

Conférences Publié par Bruno Spire et Emmanuel Trénado 4036 lectures
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La conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) se déroule à Seattle jusqu’au 26 février. Bruno Spire et Emmanuel Trenado sont présents. Chaque jour, ils proposent un compte-rendu des infos clés. Day 2… c’est la fête à la PrEP.

La deuxième journée de la conférence aura été marquée par les présentations des essais de prévention biomédicale (PrEP et gel vaginal). En particulier les essais PROUD et ANRS-IPERGAY qui ont montré des niveaux de protection jamais atteints dans les précédents essais de PrEP.

La première plénière de la conférence est consacrée à la PrEP

La PrEP est une stratégie biomédicale de prise de médicaments avant une exposition au risque VIH. C’est déjà validé pour le paludisme. Pour le VIH, l’efficacité de la PrEP par Truvada en une prise jour a été démontrée. La seule PrEP aujourd’hui disponible aux Etats-Unis, à base de Truvada (Emtricitabine + Ténofovir), diffuse moins dans les muqueuses vaginales que dans le rectum. Les essais ont montré une efficacité du Truvada chez les HSH (hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes) et chez les hétérosexuels au sein de couples séro-différents. Le ténofovir (Viread, un des médicaments qui se trouve dans le Truvada) seul est également efficace. Certains essais chez des femmes n’ont pas marché, à cause d’une mauvaise observance, qui est le principal facteur de l’efficacité de ces essais. En fait, la nécessité d’une bonne observance serait beaucoup plus importante chez les femmes, à cause de la moindre diffusion du Truvada dans la muqueuse vaginale.

La PrEP est commercialisée aux Etats-Unis, mais il reste des questions en suspens :

Le rôle de la PrEP sur la désinhibitiondes comportements ? Des données contradictoires montrent une augmentation ou une diminution des rapports sexuels occasionnels non protégés sous PrEP en dehors des essais. 

  • L’apparition de résistances ? La résistance a été observée dans les cas où les personnes initiant la PrEP étaient en primo-infection.
  • La toxicité ? La toxicité est faible, 0,2 % de problèmes rénaux (élévation de la créatinine) et moins de 1,5 % de perte de densité osseuse.
  • Quelle implémentation en pratique ? L’observance doit être soutenue par du counselling. Les SMS de rappel ont montré une certaine efficacité, ainsi que la surveillance par des dosages du médicament dans le sang. Les prescripteurs semblent aujourd’hui plus convaincus par la PrEP aux Etats-Unis, les moins convaincus étant les médecins généralistes qui pourtant sont plus susceptibles de prescrire aux séronégatifs. Des listes de médecins prescripteurs sont actuellement disponibles, des brochures ont été mises au point pour cibler les populations concernées. Selon les Etats, les systèmes de délivrance s’intègrent ou non dans une offre globale de santé sexuelle.
  • Quelle efficience de santé publique ? La stratégie PrEP semble coût/efficace si on cible bien une population à haut risque d’infection. Dans des cohortes d’hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes (HSH), 60 % ont commencé la PrEP. La question qui se pose désormais est de déterminer le pourcentage de HSH sous PrEP qu’il faudrait atteindre pour avoir un impact sur l’épidémie.

D’autres molécules sont à l’étude pour la PrEP : le maraviroc et des médicaments injectables à longue demi-vie comme la rilpivirine et le cabogétavir.

Les controverses autour de la PrEP ressemblent à du déjà-vu, et rappellent étrangement les réactions des moralistes sur la pilule contraceptive ou le traitement de la syphilis.

Persistance du VIH intégré dans les cellules

La deuxième plénière de la matinée est habituellement consacrée aux sciences fondamentales. Ce matin, Stephen H. Hugues a présenté ses recherches sur la persistance du matériel génétique du VIH dans certaines cellules. Il existe, en effet, des cellules où le virus est silencieusement intégré dans le chromosome qui se multiplie de façon clonale. Ces cellules peuvent persister pendant plus de 11 ans dans le sang. La plupart de ces cellules contiennent un génome du VIH défectif, donc non fonctionnel, mais une minorité comprend un génome viral entier. Il existerait des sites d’intégration proches des gènes responsables de certains cancers.

Les sessions qui suivent les deux plénières du matin présentent les travaux récents des différentes équipes de chercheurs. Une des sessions était consacrée à la prévention du VIH. Neuf équipes ont présenté successivement leurs résultats.

Résultats de l’essai PROUD

L’essai voulait déterminer l’observance au Truvada en prise quotidienne dans la vraie vie ainsi que l’existence ou non d’une désinhibition comportementale. 545 hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes ont été tirés au sort et mis dans deux groupes : un groupe "PrEP continue immédiate" et un groupe "Prep continue différée d’un an", ainsi les participants sous Truvada étaient au courant de leur traitement. L’essai a été interrompu en octobre 2014 pour cause d’efficacité très importante dans le groupe "Truvada prescrit immédiatement". Peu de volontaires ont quitté l’étude. L’équipe précise qu’ils avaient estimé l’incidence à 3 % pour ce groupe de HSH qui n’utilisent pas systématiquement les préservatifs. Dans le bras PrEP immédiate, trois participants sont devenus séropositifs contre dix-neuf dans le bras différé (sans PrEP) pour une efficacité estimée à 86 %. A noter que l’incidence du VIH était proche de 9 % chez les volontaires qui n’avaient pas encore accès à la PrEP. Une incidence trois fois supérieure à celle estimée. L’incidence des IST n’était pas différente entre les deux groupes, la PrEP n’a donc pas changé de manière notable les comportements des participants tirés au sort dans le groupe "immédiat".

Résultats de l’essai ANRS-IPERGAY

Très attendu, l’essai IPERGAY vise à démontrer l’efficacité de la PrEP à la demande (prise de Truvada avant et après un rapport sexuel). L’essai a tiré au sort (Truvada ou placebo) 414 HSH qui ont déclaré au moins deux rapports anaux non protégés par un préservatif dans les 6 mois. L’équipe montre une efficacité de 86 %. Quatorze infections ont été rapportées dans le bras placebo. Seulement deux l’ont été dans le bras Truvada, à noter que ces deux participants ne prenaient plus leur comprimé de PrEP depuis plusieurs semaines. Le taux d’incidence des IST est de 38 % dans les deux groupes de l’essai. Les participants ont globalement été observants dans les deux groupes de l’étude. La tolérance est bonne avec un peu plus de troubles gastro-intestinaux dans le bras Truvada et d’élévation transitoire de la créatinine (marqueur de la fonctionne du rein) chez quelques volontaires. L’incidence du VIH, comme dans l’étude PROUD, a été bien plus élevée que celle prévue par l’équipe. Dans le bras placebo, elle est de 6,6 % (au lieu des 3 % prévus) avec un pic à 9 % sur les sites parisiens de l’étude.

Ces deux essais démontrent qu’il existe une épidémie très active dans un sous-groupe d’hommes ayant des relations sexuelles (HSH) avec d’autres hommes anglais et français avec des taux de contaminations deux à trois fois supérieurs à ceux estimés. De même, ces essais montrent que si ces HSH n’arrivent pas à utiliser systématiquement le préservatif ils sont tout à fait prêts à bien utiliser une méthode additionnelle de prévention (dans ce cas : la PrEP).

Implémentation efficace de la PrEP auprès de couples séro-différents hétérosexuels au Kenya et en Ouganda

Cette étude inclut des couples séro-différents où la personne séropositive n’est pas encore sous traitement, ou quand le traitement est prescrit et utilisé depuis peu de temps (la charge virale n’a pas été indétectable depuis au moins six mois). Un score de risque a été construit pour identifier les couples les plus à risque de transmission au partenaire séronégatif (absence de circoncision, âge jeune, charge virale élevée, pas d’utilisation systématique du préservatif, pas d’enfant). 1 013 couples ont été inclus dans l’étude. 95 % ont initié la PrEP, 80 % le traitement antirétroviral pour le partenaire séropositif. La modélisation sans PrEP ni traitement prévoyait près de 40 infections : 2 infections ont été observées. Soit une réduction de 96 % de l’incidence. Dans cette situation, la PrEP a été utilisée par le partenaire séronégatif pendant une période d’environ six mois, le temps pour que l’efficacité du traitement ARV du partenaire séropositif soit suffisante pour empêcher la transmission du VIH.

Passage à l’échelle de la PrEP à San Francisco

L’équipe de recherche s’est posé la question : quelle serait la proportion nécessaire de personnes sous PrEP pour avoir une réduction de 70 % sur l’incidence ? En novembre 2014, 6 % des patients d’une clinique spécialisée dans les IST étaient sous PREP, aujourd’hui 26 %. Dans différentes enquêtes, 30 à 40 % des HSH se protègent systématiquement, la prise de PrEP varie entre 10 et 15 %, mais ce chiffre est plus important pour les HSH les plus à risque. L’équipe estime ainsi qu’environ 16 000 HSH séronégatifs de San Franciso devraient bénéficier de la PrEP et que seuls 31 % en bénéficient pour l’instant. Il faudrait donc doubler le nombre de personnes sous PrEP pour atteindre une baisse de l’incidence de 70 %.

FACTS 001 : résultats décevants d’un essai de phase 3 de gel microbicide

Il s’agissait de reproduire à plus grande échelle les résultats de l’essai CAPRISA qui avaient monté une efficacité d’environ 40 % du gel de ténofovir appliqué avant et après chaque rapport sexuel. 2 048  femmes ont été tirées au sort (gel de ténofovir contre gel placebo). L’essai à été conduit en Afrique du Sud. Les femmes participantes à l’essai étaient assez jeunes (24 ans) et célibataires, donc à plus haut risque. 62 infections ont eu lieu dans le bras placebo et 61 dans le bras ténofovir. Dans cette étude, aucune efficacité n’a pas pu être confirmée. L’observance a été mesurée par le nombre d’applicateurs retournés et par questionnaires, 50 à 60 % des actes sexuels auraient été protégés. Dans un sous groupe de participantes, l’équipe a mesuré les concentrations de ténofovir dans le vagin. Seulement 22 % de ces participantes avaient du ténofovir détectable à chaque visite, 64 % à certaines visites seulement et 14 % jamais. Si on analyse seulement les femmes qui avaient du ténofovir détectable à toutes les visites, on trouve une efficacité de 50 % environ. Au total, l’absence de bons résultats de l’essai s’explique par à une faible utilisation systématique du gel à chaque rapport sexuel. Cet outil ne semble pas adapté au contexte de vie de ces jeunes femmes sud-africaines.

Faible effet du ténofovir oral ou vaginal  sur la sécrétion de l’herpès génital chez les femmes séronégatives

La présence de l’herpès favorise le risque d’acquisition du VIH. 64 femmes ont été réparties dans 3 groupes : une groupe prenant un comprimé de ténofovir et un gel placebo, un deuxième prenant un comprimé placebo et un gel de ténofovir, un troisième prenant un comprimé placebo et un gel placebo. Du HSV (pour Herpes Simplex Virus) est détecté dans les trois groupes : 67 %, 63 % et 83 %, soit une petite réduction de 25 % de la sécrétion quand le ténofovir est utilisé en gel ou en oral. Ces niveaux de réduction sont trop faibles pour avoir une implication clinique. Cette réduction faible s’explique par une moins bonne activité du ténofovir sur le virus de l’herpès que sur le VIH. Les concentrations étaient cependant plus élevées quand le gel est utilisé plutôt que le ténofovir oral.

Risque d’acquisition de l’herpès génital chez les femmes ayant une contraception hormonale injectable

Ce type de contraception pourrait être associé à un plus grand risque d’acquisition du VIH. On ne connait pas le risque sur l’acquisition d’autres IST. L’étude a inclut 682 femmes qui n’étaient pas infectées par le virus de l’herpès. Elles ont été classées en fonction de leur type de contraception. 25 % n’ont jamais été exposées à ce contraceptif, 6 % ont toujours été exposées pendant toute la durée de l’étude. 70 infections par le virus de l’herpès ont été identifiées ; le risque serait potentiellement 2 fois plus élevé pour celles qui ont toujours utilisé le contraceptif. Ce risque est 6 fois plus élevé quand on se focalise sur les femmes ayant un partenaire identifié comme positif au virus de l’herpès. L’équipe conclut que la méthodologie de l’étude ne permet pas de conclure de manière définitive sur le sur-risque d’être contaminée par le HSV (Herpes Simplex Virus). D’autres études doivent poursuivre ce travail.

Rôle de la circoncision sur la présence du VIH au niveau du pénis chez les hommes séropositifs

La circoncision est connue pour réduire le risque d’acquisition du VIH chez les hommes par voie hétérosexuelle. Cette étude cherche à identifier l’impact de la circoncision des hommes séropositifs sur la quantité de virus présent au niveau du pénis. 236 hommes séropositifs allant dans des programmes de circoncision en Ouganda ont été inclus. Il y a localement au niveau du pénis une augmentation transitoire de virus VIH une semaine après la circoncision, mais on observe 80 % de moins de virus détecté chez les hommes trois mois après la circoncision, quand il y a cicatrisation. Ces données indiquent que la circoncision pourrait diminuer le risque de transmettre le VIH à la femme.

Un Symposium Prévention a été organisé en fin de journée.

Les IST (infections sexuellement transmissibles)

Les IST ont flambé dans les années 70 dans le monde entier ; cela est dû à la migration, à la révolution sexuelle, à l’urbanisation, etc. Le VIH dans les années 80 est la 1ère IST  mortelle. Les IST sont un cofacteur de la dynamique du VIH en augmentant la transmissibilité et l’acquisition du virus. Les IST hors VIH ont diminué lors de l’apparition du VIH grâce aux campagnes de prévention dans le contexte précédant les trithérapies (avant 1996). Une remontée de ces IST a été observée après l’arrivée des trithérapies. Le retour des gonococcies rectales a commencé à San Francisco dès la fin des années 90, puis dans de nombreux pays avec le retour de la syphilis, de la LGV et des transmissions sexuelles du VHC. Le contexte a changé : lassitude du préservatif, Internet, baisse de la norme du préservatif et surtout moins de visibilité du sida comme maladie mortelle.

De nouvelles formes de prévention apparaissent : le TasP, qui permet de réduire drastiquement au niveau populationnel l’incidence du VIH. Cependant, chez les HSH et malgré une couverture élevée en antirétroviraux, l’incidence du VIH augmente régulièrement. Cela est dû en partie à une moins bonne utilisation du préservatif dans ce groupe, mais aussi à une forte prévalence des IST dans les groupes les plus concernés.  L’arrivée de la PrEP pose la question de la désinhibition et du risque de ne pas impacter les IST. Des données dans la vraie vie devront surveiller, dépister et traiter les IST dans les programmes d’implémentation de la PrEP. Dans le monde, les prévalences du VIH et des IST chez les HSH sont très élevées et doivent aussi faire l’objet d’interventions. Les vieux outils comme le préservatif ne doivent pas être abandonnés, mais combinés avec les nouvelles approches biomédicales.

Les HSH en Afrique subsaharienne

Partout dans le monde, on retrouve environ 15 % des HSH qui sont infectés par le VIH. Ce chiffre est le plus souvent plus élevé que dans la population générale. Les données d’incidence sont plus rares, se situent entre 4 et 16 % et sont plus élevées chez les jeunes HSH. Les raisons contextuelles associées à l’incidence ont été rarement étudiées en Afrique (sauf Sénégal, Ouganda et Afrique du Sud). Dans ces pays, on a suivi des HSH et on a montré une forte incidence des IST. Les HSH trouvent leurs partenaires sur Internet pour la majorité, notamment à cause de la peur d’être stigmatisé. Cependant, c’est aussi associé à un risque plus élevé d’infection. La dépression est aussi associée à un risque plus élevé d’acquisition du VIH, ainsi que le fait d’avoir subi du chantage. L’aggravation des lois homophobes au Nigeria a augmenté la proportion de HSH qui n’osent pas se rendre dans les services de santé. Les transgenres en Afrique se définissent comme des femmes et non comme des trans et la prévalence est également extrêmement  élevée. Une cascade de soins des HSH dans le monde a été établie ; elle montre déjà que 57 % des HSH n’ont jamais fait de tests. En Ouganda, la cascade indique que seulement 11 % des HSH ont une charge virale indétectable au final. Des modèles de simulation montrent que la prévention combinée avec dépistage, PrEP et traitement des personnes séropositives pourrait réduire l’incidence.

Changement de paradigme comportemental face à la médicalisation de la prévention

Les avancées biomédicales impliquent le besoin de changement de comportement, ce qui est difficile à maintenir dans le temps sans qu’il y ait des changements structurels profonds. Il est donc nécessaire pour que la prévention fonctionne de lutter contre les obstacles structurels à la prévention comme l’homophobie, la précarité etc. Les résultats négatifs de l’essai VOICE montrent qu’un nouvel outil ne suffit pas si des facteurs sociétaux empêchent les femmes d’utiliser ces nouveaux outils. Les programmes de dépistage allant vers les populations montrent de très bons résultats d’acceptation du test de dépistage. Cela passe par la mobilisation des communautés qui est indispensable à ce changement de comportement. Il faut trouver des façons plus communautaires de faire de la prévention biomédicale pour que l’observance soit bonne (c’est ce qu’on a fait dans IPERGAY !).

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